De overgang

Is gewichtsreductie aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

Observationeel onderzoek laat zien dat een hogere body-mass index (BMI) geassocieerd is met het vaker voorkomen van vasomotorische symptomen, waaronder opvliegers en nachtelijke zweetaanvallen, tijdens de (vroege) menopauze. 56 Maar is gewichtsreductie ook aan te bevelen voor het verminderen van vasomotorische symptomen?

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews en RCT’s uitgevoerd in PubMed in december 2019, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 3 RCT’s op naar gewichtsreductie en opvliegers. 57 58 59 De update in september 2021 leverde geen nieuwe RCT’s op.

Onderzoekskarakteristieken

• Huang 2010: RCT onder 338 vrouwen met overgewicht (gemiddelde BMI 36, gemiddelde leeftijd 53 jaar) en urine-incontinentie; een subgroep (n = 241, gemiddelde leeftijd 53 jaar) had ook last van opvliegers. 57 De vrouwen werden geworven in een ziekenhuis en een universiteit, en volgden gedurende 6 maanden óf een intensief gewichtsreductieprogramma óf een gestructureerd gezondheidseducatieprogramma met alleen voorlichting (randomisatie 2:1). Deze subgroepanalyse lijkt van tevoren bepaald, omdat voor en na de interventie de hinder van opvliegers werd gerapporteerd in vragenlijsten. Deze uitkomstmaat en de subgroepanalyse worden niet genoemd in de hoofdanalyse. 60 Voor de uitkomstmaat ‘stemming’ werd de mentale-componentscore van de 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) gebruikt, gebaseerd op de onderdelen vitaliteit, sociaal functioneren, emoties en mentale gezondheid.
• Thurston 2015: deze RCT includeerde 40 vrouwen (gemiddelde leeftijd 55 jaar) met overgewicht (BMI 25-40) en ≥ 4 opvliegers per dag, en randomiseerde die 1 : 1 over een (pilot)interventiegroep en een wachtlijstcontrolegroep. 59 De vrouwen werden geworven via ziekenhuizen, flyers en online berichten. De interventie bestond uit 20 groepssessies gedurende 6 maanden, waarin eet- en beweeggewoontes werden besproken. Opvliegers (ernst, hinder en aantal) werden voor en na de interventie gerapporteerd met behulp van een fysiologische monitor, dagboek en vragenlijst.
• Kroenke 2012: deze RCT includeerde 17.473 vrouwen in de overgang (leeftijd 50-79 jaar) die geen hormoontherapie gebruikten. 58 Van deze vrouwen werd 40% gerandomiseerd naar de interventiegroep en 60% naar de controlegroep. De interventie bestond uit een low fat-dieet (≤ 20% van de energie-inname uit vet, daarnaast veel fruit en groente en 6 × per dag een meergranenproduct). Gewichtsverlies werd uitgedrukt als percentage van het aanvangsgewicht in 4 klassen (0-3, 3-7, 7-10, > 10%); opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen in de laatste 4 weken werden gescoord van 0 (geen) tot 3 (ernstig). De follow-up was 1 jaar. Analyses werden gedaan met data van 6104 vrouwen die opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen hadden bij de start van het onderzoek.

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabellen Gewichtsreductieprogramma vergeleken met gezondheidsvoorlichting, Gewichtsreductie vergeleken met wachtlijstcontrole en Dieet vergeleken met controlegroep voor de samenvatting van de resultaten.
Er werden geen onderzoeken gevonden met de uitkomstmaten ‘kwaliteit van leven’, ‘seksuele klachten’, ‘spier- en gewrichtsklachten’ en ‘bijwerkingen’.

• We zijn onzeker of gewichtsreductie het aantal opvliegers en de ernst en hinder van opvliegers vermindert (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Het volgen van een dieet geeft mogelijk niet of nauwelijks vermindering van opvliegers en nachtelijke zweetaanvallen (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker of gewichtsreductie een verandering in stemming geeft (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Kwaliteit van leven, seksuele klachten, spier- en gewrichtsklachten en bijwerkingen zijn niet onderzocht.

Is lichaamsbeweging aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen? Zie de PICO-tabel.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar SR’s en RCT’s uitgevoerd in PubMed in december 2019, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 1 systematische review (SR) op naar lichaamsbeweging en aan de overgang gerelateerde uitkomsten. 61 Een aanvullende zoekactie na de zoekdatum van het literatuuronderzoek van Daley (maart 2014) leverde 3 aanvullende RCT’s op. 62 63 64 Verder werd er 1 RCT gevonden met betrekking tot lichaamsbeweging bij vrouwen met borstkanker en opvliegers/nachtelijke zweetaanvallen. 65
Tijdens de update werden er 3 SR’s en 2 RCT's gevonden die onderstaande resultaten bevestigen. 66 67 68 69 70

Onderzoekskarakteristieken

• Daley 2014: SR met 3 RCT’s (n = 454 vrouwen; leeftijd 40-63 jaar) waarin een interventie met lichaamsbeweging vergeleken werd met een controlegroep (geen interventie of gebruikelijke activiteit). 61 De interventies betroffen wandelen (3 × per week 1 uur), aerobic (4 × per week 50 min) en cardiovasculaire training (3 × per week 50 min), met een follow-up van respectievelijk 4, 6 en 3 maanden. Uitkomstmaat was verandering in opvliegers/nachtelijke zweetaanvallen. Eén RCT nam ook bijwerkingen mee als uitkomstmaat.
• Reed 2014a: RCT onder 335 (post)menopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd 55 jaar), geworven via ‘massa-mailing’ en gerandomiseerd over 3 onderzoeksarmen: yoga (n = 107), lichaamsbeweging (n = 106) en gebruikelijke activiteit als controleconditie (n = 142). 62 De yoga-arm wordt voor dit detail buiten beschouwing gelaten. De interventie ‘lichaamsbeweging’ bestond uit 3 × per week een cardiovasculaire training, ongeveer 50 minuten per keer gedurende 12 weken. Uitkomstmaten waren hinder van opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen, kwaliteit van leven en seksuele activiteit.
• Daley 2015: RCT onder 261 menopauzale vrouwen (leeftijd 48-57 jaar) die geworven werden via hun huisarts. 63 Er waren 2 interventiegroepen en 1 controlegroep. In de interventiegroepen kregen de vrouwen 2 thuisconsulten van 1 uur waarin ze aangemoedigd werden om te sporten of te bewegen. Eén interventiegroep kreeg daarnaast nog een dvd met tips plus daarna 5 reminders, de andere interventiegroep had de mogelijkheid zich aan te sluiten bij een sportgroep (sociale ondersteuning). In de eerste 12 weken moesten de deelnemers uiteindelijk 3 × per week 30 min. sporten; in de volgende 12 weken moest dat 3-5 × per week worden. De controlegroep kreeg de mogelijkheid voor 1 beweegconsult. Uitkomstmaten waren aantal en ernst/hinder van opvliegers/nachtelijke zweetaanvallen na 6 en na 12 maanden. Ook werd een vragenlijst afgenomen met onder andere de subschalen depressieve stemming, angst(en) en seksuele activiteit.
• Asghari 2017: RCT onder 108 vrouwen die gerandomiseerd werden over 4 onderzoeksarmen van elk 27 personen: voedingseducatie, aerobic, lichaamsbeweging plus voedingseducatie, en een controlegroep zonder interventie. 64 Menopauzesymptomen en kwaliteit van leven waren de uitkomstmaten (follow-up 12 weken). Voor dit detail worden de aerobic- en de controlegroep meegenomen.
• Duijts 2012: RCT onder 422 vrouwen met borstkanker en menopauzale symptomen, geworven via ziekenhuisregisters. 65 Deze vrouwen werden gerandomiseerd over 4 onderzoeksarmen: cognitieve gedragstherapie (CGT), lichaamsbeweging (3 uur per week zwemmen, hardlopen of fietsen gedurende 12 weken), CGT plus lichaamsbeweging en een wachtlijstcontrolegroep. De uitkomstmaten, waaronder ernst/hinder van opvliegers/nachtelijke zweetaanvallen en seksuele activiteit, werden na 12 weken gerapporteerd. Voor dit detail worden de lichaamsbeweging- en de controlegroep meegenomen.

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabellen Lichaamsbeweging vergeleken met gebruikelijke activiteit en Lichaamsbeweging vergeleken met gebruikelijke activiteit bij vrouwen met borstkanker voor de samenvatting van de resultaten.

Er werden geen onderzoeken gevonden met als uitkomstmaat ‘spier- en gewrichtsklachten’.
Bijwerkingen werden alleen bijgehouden door Sternfield (1 van de 3 RCT’s in Daley 2014) en Daley 2015. Beide onderzoeken vonden geen verschil in bijwerkingen tussen de interventiegroep en de controlegroep (Sternfield vond bij 17% lichte bijwerkingen in de lichaamsbeweginggroep en 18% in de controlegroep met gebruikelijke activiteit; Daley vond geen bijwerkingen).

• Lichaamsbeweging geeft mogelijk niet of nauwelijks verschil in aantal of hinder van opvliegers/nachtelijke zweetaanvallen, kwaliteit van leven, stemming en seksuele activiteit ten opzichte van gebruikelijke activiteit (kwaliteit van bewijs laag).
• Lichaamsbeweging geeft mogelijk niet meer bijwerkingen dan gebruikelijke activiteit (kwaliteit van bewijs laag).
• Spier- en gewrichtsklachten zijn niet onderzocht.

Is een stressreducerende psychologische interventie, zoals cognitieve gedragstherapie (CGT) of op mindfulness gebaseerde therapie, aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

Mogelijk zijn stressreducerende psychologische interventies een niet-hormonale optie om de frequentie en hinder van opvliegers en andere overgangsklachten te verminderen. Hieronder vallen bijvoorbeeld CGT en op mindfulness gebaseerde therapieën. Mindfulness wordt ook vaak geïntegreerd in cognitieve therapie (mindfulness-based cognitive therapy). Een mogelijk mechanisme van deze interventies is het reduceren van stress; daarnaast verlaagt de therapie mogelijk de hinder van opvliegers door niet-helpende cognities, emoties en gedrag te beïnvloeden.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s uitgevoerd in PubMed in december 2019, met een update in september 2021. De onderzoeksresultaten zijn gepoold in Review Manager versie 5.4.1. Hierbij is uitgegaan van de resultaten zoals gerapporteerd in de gevonden SR, 71 aangevuld met resultaten uit de recentere onderzoeken.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 1 SR op naar stressreducerende psychologische interventies bij overgangsklachten. 71 Een aanvullende zoekactie na de zoekdatum van deze SR leverde 3 aanvullende RCT’s op. 72 73 74 Bij de update in september 2021 werd een RCT gevonden die in lijn is met onderstaande resultaten en daarom de aanbeveling niet zal veranderen. 75

Onderzoekskarakteristieken

In de review werden 12 RCT’s geïncludeerd (n = 1016) naar de effecten en bijwerkingen van stressreducerende psychologische interventies bij overgangsklachten. Daarvan onderzochten 3 RCT’s op mindfulness gebaseerde therapie, 5 CGT en 4 gedragstherapie; 6 RCT’s werden uitgevoerd bij vrouwen met borstkanker van wie de overgangsklachten door behandeling waren ontstaan. Als controleconditie had 1 RCT ‘gebruikelijke zorg’, 1 RCT lezen als placebo-activiteit, 1 RCT een ‘aandachtsinterventie’ waarbij deelnemers hun klachten konden bespreken met een verpleegkundige en 9 RCT’s een wachtlijstcontrolegroep.
In de aanvullende zoekactie werden 3 recentere RCT’s gevonden:

• Hardy 2018: RCT (n = 124; leeftijd 45-60 jaar) onder werkende vrouwen in het Verenigd Koninkrijk met overgangsklachten (≥ 10 opvliegers of aanvallen van nachtzweten per week). 72 Deelnemers werden gerandomiseerd naar een interventiegroep met zelfhulp-CGT (n = 60) of een wachtlijstcontrolegroep (n = 64). De interventie duurde 4 weken en gegevens werden verzameld bij aanvang en na 6 en 20 weken.
•  Wong 2018: RCT (n = 197, leeftijd 40-60 jaar) in de algemene populatie en eerste lijn in Hong Kong. 73 Vrouwen met overgangsklachten (Greene Climacteric Symptom Score ≥ 6) werden gerandomiseerd naar een mindfulness-based stressreductieprogramma (MBSR; n = 98) of naar een controlegroep die educatie over de overgang kreeg (n = 99). De interventie duurde 8 weken en gegevens werden verzameld bij aanvang en na 2, 5 en 8 maanden.
• Atema 2019: RCT (n = 254) in Nederland onder vrouwen met overgangsklachten door behandeling van borstkanker. 74 Deelnemers werden gerandomiseerd naar een groep die zelfhulp-CGT via internet kreeg (n = 85), een groep die dezelfde CGT kreeg maar daarbij ook telefonische en schriftelijke feedback van een therapeut (n = 85) of een wachtlijstcontrolegroep (n = 84). De interventie duurde 6 weken en gegevens werden verzameld bij aanvang en na 10 en 24 weken.

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabel Stressreducerende psychologische interventie vergeleken met controle voor de samenvatting van de resultaten op middellange termijn (≥ 20 weken). De gegevens na korte termijn (< 12 weken) komen hiermee in grote lijnen overeen. De uitkomstmaat ‘spier- en gewrichtsklachten’ is niet onderzocht.

•  Mogelijk vermindert een stressreducerende psychologische interventie het aantal opvliegers (kwaliteit van bewijs laag).
• Waarschijnlijk heeft een stressreducerende psychologische interventie niet of nauwelijks effect op de hinder van opvliegers, kwaliteit van leven, de stemming en het seksueel functioneren (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Mogelijk heeft een stressreducerende psychologische interventie niet of nauwelijks effect op slaap (kwaliteit van bewijs laag).
• Waarschijnlijk treden er geen bijwerkingen op (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Spier- en gewrichtsklachten zijn niet onderzocht.

Uitgangsvraag

Is zilverkaars aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

Er is een breed scala aan alternatieve therapieën voor overgangsklachten beschikbaar, waarvan zilverkaars een veel gebruikte is. Zilverkaars (Cimicifuga racemosa), beter bekend als black cohosh, is een plant afkomstig uit de bossen van Noord-Amerika (actief bestanddeel uit de wortelstok, ook aanwezig in handverkoopproducten). De werkzame stof zou invloed hebben op de thermoregulatie via inhibitie van serotoninereceptorbinding.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s uitgevoerd in PubMed in december 2019, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde een geschikte SR (Cochrane-review) op naar zilverkaars bij overgangsklachten. 76 Een aanvullende zoekactie na de zoekdatum van dit literatuuronderzoek leverde 2 aanvullende RCT’s. 77 78  De update in september 2021 leverde geen nieuwe RCT’s op.

Onderzoekskarakteristieken

In de Cochrane-review werden 16 RCT’s geïncludeerd (n = 2027) naar de effecten en bijwerkingen van zilverkaars bij overgangsklachten. In alle trials werden orale ‘monopreparaten’ van zilverkaarsextract gegeven, in tablet- of capsulevorm, met een mediane dosering van 40 mg per dag (variërend van 8 tot 160 mg) en een gemiddelde duur van 23,4 weken. In 11 RCT’s werd zilverkaars vergeleken met placebo, in 6 met hormoontherapie.
Er werden in de aanvullende zoekactie 2 recentere RCT’s gevonden:

• Shahnazi 2013: RCT onder 84 postmenopauzale vrouwen met overgangsklachten in Iran, waarin gedroogd extract van de zilverkaarswortel (tabletten à 6,5 mg; n = 42) werd vergeleken met placebo (n = 42) gedurende 8 weken. 77
• Tanmahasamut 2015: RCT onder 54 vrouwen met overgangsklachten in Thailand, waarin 50% ethanolic extract of black cohosh (1 dd 1 tablet à 40 mg; n = 27) werd vergeleken met placebo (n = 27) gedurende 12 weken. 78

Effectiviteit en bijwerkingen

De tabellen Zilverkaars vergeleken met placebo en Zilverkaars vergeleken met hormoontherapie presenteren de relatieve en absolute effecten met de kwaliteit van het bewijs op basis van GRADE. De uitkomstmaten ‘stemming’, ‘spier- en gewrichtsklachten’ en ‘specifieke bijwerkingen’ zijn niet onderzocht. Voor de vergelijking met hormoontherapie is daarnaast de uitkomstmaat ‘kwaliteit van leven’ niet onderzocht.
Een punt van aandacht is het optreden van leverschade. Er zijn in de literatuur gevallen beschreven van levertoxiciteit na het gebruik van zilverkaars. 79 Of hier sprake is van een causaal verband is niet na te gaan. De RCT’s zijn te klein om hierover een uitspraak te doen.
Daarnaast zijn er zorgen over interacties van zilverkaarsextract met medicatie, met name gemedieerd door cytochroom-P450-enzymen. Ook hierover is te weinig onderzoek beschikbaar om er een betrouwbare uitspraak over te doen. 80

Zilverkaars vergeleken met placebo

• Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in aantal en ernst van opvliegers of nachtelijke zweetaanvallen (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over kwaliteit van leven, seksuele klachten en bijwerkingen (kwaliteit van bewijs zeer laag of niet te bepalen).
• Stemming, spier- en gewrichtsklachten en specifieke bijwerkingen zijn niet onderzocht.

Zilverkaars vergeleken met hormoontherapie

• Mogelijk is het aantal en de ernst van opvliegers of nachtelijke zweetaanvallen hoger bij gebruik van zilverkaars dan bij gebruik van hormoontherapie (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over seksuele klachten en bijwerkingen (kwaliteit van bewijs zeer laag of niet te bepalen).
•  Kwaliteit van leven, stemming, spier- en gewrichtsklachten en specifieke bijwerkingen zijn niet onderzocht.

Zijn fyto-oestrogenen aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen? Zie de PICO-tabel.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s uitgevoerd in PubMed in december 2019, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 3 SR’s met meta-analyse op naar het effect van fyto-oestrogenen op aan de overgang gerelateerde uitkomsten. 81 82 83 Najaf Najafi focust vooral op 1 uitkomstmaat: seksuele functie. Franco kijkt naar menopauzale symptomen in het algemeen en Perna naar langetermijnuitkomsten: (voorstadia of markers van) borstkanker, endometriumhyperplasie en hart- en vaatziekten.
Een aanvullende zoekactie na de zoekdatum van de SR van Franco (maart 2016) leverde 1 aanvullende RCT op. 84 Bij de update in september 2021 werden 1 SR en 2 RCT's gevonden die onderstaande resultaten bevestigen. 85 86 87

Onderzoekskarakteristieken

• Franco 2016 includeerde 36 RCT’s (n = 3762; gemiddelde leeftijd 53 jaar, follow-up 12-16 weken) naar het effect van therapieën met plant(extracten) op overgangsklachten. 82 De deelnemers in de interventiegroep kregen per dag 10-200 mg fyto-oestrogenen (onder andere soja, isoflavonen, equol, genistine, daidzeïne, rode klaver). De controlegroep kreeg over het algemeen een placebopreparaat. Uitkomstmaten waren onder andere verandering van het aantal opvliegers per 24 uur en verandering van het aantal nachtelijke zweetaanvallen per 24 uur.
• Najaf Najafi 2018 includeerde 16 RCT’s (n = 1444; leeftijd 40-65 jaar) met betrekking tot het effect van fyto-oestrogenen op de seksuele functie in menopauzale vrouwen. 81 De deelnemers in de interventiegroep kregen per dag 40-1000 mg fyto-oestrogenen (soja, isoflavonen, fenegriek, rode klaver, lijnzaad) en de controlegroep kreeg placebo of melk. De duur van de verschillende onderzoeken varieerde van 6 weken tot 12 maanden. De uitkomstmaat was seksuele activiteit, gemeten met de Menopause-Specific Quality of Life-questionnaire (seksuele domein).
•  Perna 2016 includeerde 43 RCT’s naar de effecten van soja-isoflavonen bij menopauzale vrouwen. 83 Voor dit detail worden gebruikt: 6 onderzoeken met betrekking tot (voorstadia van) borstkanker en endometeriumhyperplasie (n = 3622; leeftijd onbekend; follow-up 10 maanden tot 3 jaar; dosis 50-154 mg per dag) en 12 onderzoeken met betrekking tot cardiovasculaire problemen (n = 1407; leeftijd onbekend; follow-up 6 weken tot 5 jaar; dosis 17,5-154 mg per dag).
•  Jenabi 2018: RCT waarin postmenopauzale vrouwen (n = 60; gemiddelde leeftijd 45-55 jaar; geworven via 2 gezondheidscentra in Iran) gerandomiseerd werden over 2 onderzoeksarmen: valeriaan (530 mg 2 dd gedurende 2 maanden; n = 30) en placebo (n = 30). 84 Uitkomstmaten waren ernst en frequentie van opvliegers, gemeten met de kuppermanindex.

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabel Fyto-oestrogenen vergeleken met placebo of geen behandeling voor de samenvatting van de resultaten.
Er werden geen onderzoeken gevonden met de uitkomstmaten ‘kwaliteit van leven’, ‘stemming’, ‘spier- en gewrichtsklachten’, ‘onregelmatig vaginaal bloedverlies’ en ‘diepe veneuze trombose’. 

Een punt van aandacht is het optreden van bijwerkingen. Er zijn in de literatuur gevallen beschreven van bijwerkingen na het gebruik van fyto-oestrogenen, waaronder vaginaal bloedverlies, endometriumhyperplasie en stollingsstoornissen, en ook zijn er meldingen bij Lareb gedaan. 79 Of hier sprake is van een causaal verband is niet na te gaan. De RCT’s zijn te klein om hierover een uitspraak te doen.

• Fyto-oestrogenen verlagen mogelijk het aantal opvliegers vergeleken met placebo of geen interventie (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over het effect van fyto-oestrogenen op het aantal nachtelijke zweetaanvallen, seksuele functie, borstkanker, endometriumhyperplasie of hart- en vaatziekten (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Kwaliteit van leven, stemming, spier- en gewrichtsklachten, onregelmatig bloedverlies en diepe veneuze trombose zijn niet onderzocht.

Is hormoontherapie aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen? Deze uitgangsvraag is beantwoord door twee PICO’s, zie de PICO-tabellen.

Achtergrond

Hormoontherapie kan worden voorgeschreven bij overgangsklachten. Oestrogeen vermindert de klachten, progestageen wordt toegevoegd om het risico op endometriumhyperplasie en -carcinoom te beperken bij oestrogeengebruik. 88

Oestrogeen wordt continu gegeven. Het toevoegen van progestageen kan op 2 manieren gebeuren: sequentieel (progestageen wordt gedurende ≥ 14 dagen per maand toegevoegd aan het oestrogeen; als gevolg hiervan vindt maandelijks een onttrekkingsbloeding plaats) of continu (oestrogeen met progestageen wordt continu gegeven; bij deze methode vindt geen onttrekkingsbloeding plaats). Continue combinatietherapie geeft bij perimenopauzale vrouwen langdurig en frequent onregelmatig bloedverlies, daarom komen alleen postmenopauzale vrouwen in aanmerking voor deze methode. 89 90

In dit detail onderbouwen we de effectiviteit en bijwerkingen van hormoontherapie, ten behoeve van de keuze om wel of niet hormoontherapie te gebruiken. Omdat de effectiviteit wordt bepaald door het oestrogeen is voor de onderbouwing van de effectiviteit geen onderscheid gemaakt naar methode (oestrogeen als monotherapie, sequentiële combinatietherapie of continue combinatietherapie). Wel is er onderscheid gemaakt tussen de dosering oestrogeen (vergelijkbaar met 1 mg estradiol of vergelijkbaar met 0,5 mg estradiol), omdat hiertussen mogelijk verschillen te verwachten zijn.

De ernstige bijwerkingen zijn wél apart weergegeven per methode, omdat deze mogelijk beïnvloed worden door het al dan niet toevoegen van progestageen. Ook het type progestageen en de toedieningsvorm van het oestrogeen zijn soms van invloed op het optreden van ernstige bijwerkingen. Dit komt niet tot uiting in deze uitgangsvraag en daarom verwijzen wij voor deze nuance naar de betreffende details.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR’s), RCT’s en observationele onderzoeken uitgevoerd in PubMed en Embase in april 2020, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

• De SR’s die voor deze uitgangsvraag gebruikt zijn, zijn die van Grant et al. voor de effectiviteit op korte termijn, 91 Sarri et al. voor de uitkomstmaat vaginaal bloedverlies, 92 Marjoribanks et al. voor diverse ernstige bijwerkingen uit RCT’s, 93 de Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer voor de uitkomstmaat borstkanker uit cohortonderzoek, 94 Brinton et al. voor de uitkomstmaat endometriumcarcinoom uit observationeel onderzoek 95 en Rovinski et al. voor de uitkomst VTE uit observationeel onderzoek. 96
• Apart beschreven zijn cohortonderzoeken en patiënt-controleonderzoeken (bij voorkeur genest binnen een cohort) indien de betreffende interventies (oestrogeen als monotherapie, sequentiële combinatietherapie of continue combinatietherapie) of uitkomsten niet in een SR waren bepaald: de Nurses’ Health Study, 97 de E3N-studie, 98 99 de Dahors-studie, 100 101 102 de Clinical Practice Research Datalink en een patiënt-controleonderzoek genest binnen de totale Finse bevolking. 103 104 105 106

De update in september 2021 leverde geen nieuwe onderzoeken op.

Onderzoekskarakteristieken

• Grant 2015: SR naar de effecten en veiligheid van behandelingen voor vrouwen met klachten gerelateerd aan natuurlijke of chirurgisch geïnduceerde overgang. 91 Geïncludeerd werden 283 trials (n = 53.000), waaronder 101 RCT’s (n = 22.000; gemiddelde leeftijd 43,8-63,5 jaar) naar het effect van ≥ 12 weken hormoontherapie in vergelijking met placebo. In 39 RCT’s (n = 9316) werd een dosering oestrogeen equivalent aan 1 mg estradiol per dag, al dan niet gecombineerd met progestageen, vergeleken met placebo; in 53 RCT’s (n = 11.694) werd een dosering oestrogeen equivalent aan ≤ 0,5 mg estradiol per dag, al dan niet gecombineerd met progestageen, vergeleken met placebo.
• Sarri 2017: SR naar de effecten en bijwerkingen van diverse behandelingen voor overgangsklachten. 92 Geïncludeerd werden 5 RCT’s (n = 1367, leeftijd 45-65 jaar, follow-up 8-26 weken) die de uitkomstmaat onregelmatig vaginaal bloedverlies bepaalden. In 2 hiervan werd oraal oestrogeen plus progesteron vergeleken met placebo (1 daarvan had ook een controlegroep met venlafaxine), in 2 RCT’s werd oraal oestrogeen plus progesteron vergeleken met tibolon en in 1 RCT werd gabapentine vergeleken met placebo. Met behulp van een netwerkmeta-analyse werd onder andere het effect van orale combinatietherapie op vaginale bloedingen bepaald ten opzichte van placebo.
• Marjoribanks 2017: SR (Cochrane-review) naar de effecten van langdurige hormoontherapie (≥ 1 jaar) op onder andere hart- en vaatziekten en kanker bij peri- en postmenopauzale vrouwen. 93 Geïncludeerd werden 22 RCT’s (n = 43.637) waarin hormoontherapie met oestrogeen (alle toedieningsroutes), al dan niet gecombineerd met progestageen, werd vergeleken met placebo. De geïncludeerde vrouwen waren grotendeels postmenopauzaal, spontaan of chirurgisch. De leeftijd was 26-91 jaar, de gemiddelde of mediane leeftijd was 48-76 jaar, in meer dan de helft van de onderzoeken > 60 jaar. Het grootste gedeelte van de RCT’s onderzocht oestrogeen monotherapie of oestrogeen gecombineerd met medroxyprogesteron.
• Brinton 2014: SR naar de effecten van hormoontherapie op endometriumcarcinoom, waarin 11 patiënt-controleonderzoeken en 6 cohortonderzoeken werden geïncludeerd. 95 Er is geen gedetailleerde informatie gegeven over deelnemeraantallen en leeftijd. We hebben alleen de resultaten van de meta-analyse van cohortonderzoeken gerapporteerd; de resultaten uit patiënt-controleonderzoek kwamen hiermee echter in grote lijnen overeen.
• Rovinski 2018: SR naar de effecten van hormoontherapie op VTE. 96 Geïncludeerd werden 9 patiënt-controleonderzoeken, 9 cohortonderzoeken en 4 RCT’s (aantallen deelnemers niet gerapporteerd). De gemiddelde leeftijd in de onderzoeken was 48-66 jaar. De deelnemers hadden niet eerder een VTE doorgemaakt.
• Collaborative Group 2019: meta-analyse met individuele patiëntendata (IPD) naar de associatie tussen verschillende regimes en behandelduren van hormoontherapie en borstkanker. 94 Zowel prospectieve als retrospectieve onderzoeken werden geïncludeerd als daarin bij ≥ 1000 deelnemers borstkanker was opgetreden. Geïncludeerd werden 568.859 patiënten uit 58 onderzoeken (24 prospectieve en 34 retrospectieve). Voor de hoofdanalyses zijn alleen de prospectieve onderzoeken gebruikt (n = 490.994, van wie 108.647 borstkanker ontwikkelden). De gemiddelde leeftijd waarop borstkanker werd gediagnosticeerd was 65 jaar. Er konden geen RCT’s geïncludeerd worden omdat er niet genoeg patiënten met borstkanker waren opgenomen.
• Bhupathiraju 2017: data-analyses uit de Nurses’ Health Study, een langlopend prospectief cohortonderzoek in de Verenigde Staten waarin onder andere het verband tussen hormoontherapie en diverse aandoeningen wordt onderzocht. 97 Geïncludeerd werden vrouwen van 50-79 jaar die óf geen hormoontherapie hadden gebruikt óf 0,625 mg geconjugeerd oestrogeen per dag gebruikten (bij vrouwen met een uterus gecombineerd met dagelijks < 10 mg medroxyprogesteron). Deze vrouwen zijn geïncludeerd tussen 1980 en 1994 en gevolgd tot 2002. Van de geïncludeerde vrouwen hadden er 10.047 geen uterus; van deze vrouwen hadden er 6136 geen hormoontherapie gebruikt en 3911 wel. Van de 38.338 vrouwen met intacte uterus hadden er 34.622 geen hormoontherapie gebruikt en 3716 wel. De duur van het gebruik van hormoontherapie is niet gerapporteerd. Er werd onder andere gekeken naar het verband tussen hormoontherapie en myocardinfarct, beroerte en longembolie. Daarbij is een subgroepanalyse gedaan naar vrouwen van 50-59 jaar.
• Fournier 2005 en Fournier 2008: E3N, een Frans prospectief cohortonderzoek met 98.995 vrouwen van 40-65 jaar, waarin het verband tussen diverse risicofactoren, waaronder hormoontherapie, en diverse uitkomsten, waaronder kanker en trombose, werd onderzocht. 98 99 In beide analyses werd het risico op borstkanker onderzocht. Fournier 2005 analyseerde 54.548 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd 52,8 jaar, gemiddelde follow-up 5,8 jaar); Fournier 2008 analyseerde 80.377 vrouwen (gemiddelde leeftijd 53,1 jaar, gemiddelde follow-up 8,1 jaar).
• Løkkegaard 2008, Mørch 2016 en Løkkegaard 2017: Danish Sex Hormone Register Study (Dahors), cohortonderzoek waarin alle Deense vrouwen van 15-79 jaar werden geïncludeerd in de periode 1995-2001 of 1995-2009. 100 101 102
  • Løkkegaard 2008 onderzocht het verband tussen hormoontherapie en myocardinfarct. 100 Geïncludeerd werden 698.098 vrouwen van 51-70 jaar. De vrouwen werden gemiddeld 4,2 jaar gevolgd; 36% heeft in die periode een vorm van hormoontherapie gebruikt en bij 4947 vrouwen trad een myocardinfarct op.
  • Mørch 2016 onderzocht het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom. 101 Geïncludeerd werden 914.595 vrouwen(leeftijd 50-79 jaar, gemiddeld ongeveer 63 jaar aan het eind van de follow-up, gemiddelde follow-up 9,8 jaar). Bij 6202 vrouwen trad endometriumcarcinoom op. De gemiddelde duur van het gebruik van hormoontherapie is niet gerapporteerd, maar 35% had ≥ 10 jaar hormoontherapie gebruikt.
  • Løkkegaard 2017 onderzocht het verband tussen hormoontherapie en beroerte. 102 Geïncludeerd werden 980.003 vrouwen van 51-70 jaar. De vrouwen werden gemiddeld 7,9 jaar gevolgd, 36,1% heeft in die periode een vorm van hormoontherapie gebruikt en bij 20.199 vrouwen trad een beroerte op.
• Schneider 2009a: Brits genest patiënt-controleonderzoek binnen de UK General Practice Research Database (tegenwoordig Clinical Practice Research Datalink). 103 Geïncludeerd werden 34.706 vrouwen die nooit hormoontherapie hadden gebruikt en 34.706 gematchte vrouwen die gecombineerde hormoontherapie (oestrogeen plus progestageen) hadden gebruikt. De vrouwen werden gevolgd vanaf het eerste voorschrift van hormoontherapie na 1987 (voor de vrouwen die hormoontherapie hadden gebruikt) of vanaf een willekeurige datum na 1987 (voor de vrouwen die geen hormoontherapie hadden gebruikt), tot 2007. Binnen deze groep werden vrouwen met myocardinfarct, beroerte en VTE geïdentificeerd, die elk vervolgens gematcht werden met ≤ 6 controlepersonen. Van de deelnemers was 38,7% < 50 jaar bij de start van de follow-up, 53,4% was 50-59 jaar en 7,9% was 60-69 jaar. Gemiddeld werden gebruikers 6 jaar gevolgd en niet-gebruikers 5,7 jaar.
• Vinogradova 2019: genest patiënt-controleonderzoek naar de relatie tussen hormoontherapie en VTE binnen 2 Britse databases: de Clinical Practice Research Datalink en QResearch. 104 Als patiënt werden vrouwen geïncludeerd van 40-79 jaar die tussen 1998 en 2017 geregistreerd waren bij een deelnemende praktijk, en die in deze periode een eerste diagnose van VTE hadden. Elke patiënt werd vervolgens gematcht met ≤ 5 controlepersonen. In totaal werden 80.396 patiënten en 391.494 controlepersonen geïncludeerd.
• Vinogradova 2020: genest patiënt-controleonderzoek naar de relatie tussen hormoontherapie en borstkanker binnen 2 Britse databases: de Clinical Practice Research Datalink en QResearch. 105 Als patiënt werden vrouwen geïncludeerd van 50-79 jaar die tussen 1998 en 2018 geregistreerd waren bij een deelnemende praktijk, en die in deze periode een eerste diagnose van borstkanker hadden. Elke patiënt werd vervolgens gematcht met ≤ 5 controlepersonen. In totaal werden er 98.611 patiënten en 457.498 controlepersonen geïncludeerd.
• Lyytinen 2010: Fins patiënt-controleonderzoek naar het verband tussen hormoontherapie en borstkanker, genest binnen de totale Finse bevolking. 106 Geïncludeerd werden alle Finse vrouwen van 50-62 jaar die met borstkanker waren gediagnosticeerd tussen 1995-2007 (n = 9956). Elke deelnemer werd gematcht met 3 controlepersonen uit het Finse bevolkingsregister (n = 29.868).

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie de tabellen voor de samenvatting van de resultaten.

• Effectiviteit van hormoontherapie (alle toedieningsvormen en soorten van oestrogeen, al dan niet gecombineerd met progestageen) vergeleken met placebo
• Ernstige bijwerkingen van continue combinatietherapie (alle toedieningsvormen en soorten oestrogeen met alle soorten van continu toegevoegd progestageen) vergeleken met controle (placebo of geen hormoontherapie)
• Ernstige bijwerkingen van sequentiële combinatietherapie (alle toedieningsvormen en soorten oestrogeen met alle soorten van sequentieel toegevoegd progestageen) vergeleken met controle (placebo of geen hormoontherapie)
• Ernstige bijwerkingen van oestrogeen monotherapie (alle toedieningsvormen en soorten) vergeleken met controle (placebo of geen hormoontherapie)

Niet-ernstige bijwerkingen, met uitzondering van onregelmatig bloedverlies, werden in de meta-analyse niet onderzocht. Hiervoor werd uitgegaan van de KNMP Kennisbank (KNMP Kennisbank, geraadpleegd april 2021). Zie tabel 1.

Milieu-impact van hormoontherapie

Medicijnresten kunnen in het oppervlaktewater terechtkomen, zo ook oestrogene stoffen. Er zijn hormoonverstoringen, zoals vervrouwelijking en problemen met de reproductie, beschreven bij vissen, kreeften en mosselen in de buurt van rioolwaterzuiveringsinstallaties. 107 Het is niet uit te sluiten dat oestrogene medicijnresten hierop van invloed zijn geweest: zowel estradiol als ethinylestradiol overschrijden in het oppervlaktewater waarschijnlijk regelmatig risicogrenzen. In hoeverre hormoontherapie voor overgangsklachten hierin een rol speelt, is niet duidelijk.
De combinatiepreparaten voor overgangsklachten bevatten naast estradiol het progestageen dydrogesteron. Dit progestageen is nog niet onderzocht met betrekking tot milieu-effecten.

Effectiviteit 

• Hormoontherapie vermindert waarschijnlijk aantal en ernst van opvliegers (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Hormoontherapie verbetert mogelijk de kwaliteit van leven (kwaliteit van bewijs laag).
• Hormoontherapie beïnvloedt de stemming en het seksueel functioneren waarschijnlijk niet of nauwelijks (kwaliteit van bewijs redelijk).
•  Er waren geen onderzoeken beschikbaar met de uitkomst ‘spier- en gewrichtsklachten’.

Ernstige bijwerkingen van combinatietherapie (alle typen progestageen samengenomen)

• Mogelijk leidt combinatietherapie tot een verhoogd risico op borstkanker, vooral na langduriger gebruik (kwaliteit van bewijs laag; geen duidelijk verschil tussen continu en sequentieel, maar het risico hangt af van het gebruikte type progestageen).
• Mogelijk heeft combinatietherapie niet of nauwelijks effect op het risico op endometriumcarcinoom (kwaliteit van bewijs laag; geen duidelijk verschil tussen continu en sequentieel).
• Mogelijk leidt continue combinatietherapie tot een verhoogd risico op coronaire hartziekten, maar sequentiële combinatietherapie niet (kwaliteit van bewijs laag, zowel voor continue als sequentiële combinatietherapie).
• Mogelijk leidt combinatietherapie tot een verhoogd risico op beroerte (kwaliteit van bewijs laag; vooral continue combinatietherapie; door sequentiële combinatietherapie lijkt het risico minder verhoogd).
• Mogelijk leidt combinatietherapie met oraal toegediend oestrogeen tot een verhoogd risico op VTE, maar is er niet of nauwelijks effect op het risico op VTE bij transdermaal toegediend oestrogeen (kwaliteit van bewijs laag; geen duidelijk verschil tussen continu en sequentieel).

Ernstige bijwerkingen van oestrogeen monotherapie

• Mogelijk heeft oestrogeen monotherapie niet of nauwelijks effect op het risico op borstkanker (kwaliteit van bewijs laag).
• Waarschijnlijk heeft oestrogeen monotherapie niet of nauwelijks effect op het risico op coronaire hartziekten (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Mogelijk leidt oestrogeen monotherapie tot een verhoogd risico op beroerte (kwaliteit van bewijs laag).
• Mogelijk leidt oestrogeen monotherapie met oraal toegediend oestrogeen tot een verhoogd risico op VTE, maar is er niet of nauwelijks effect op het risico op VTE bij transdermaal toegediend oestrogeen (kwaliteit van bewijs laag).

Niet-ernstige bijwerkingen van hormoontherapie

• Combinatietherapie leidt mogelijk tot een toename van het risico op onregelmatig vaginaal bloedverlies (kwaliteit van bewijs laag). Dit geldt vooral voor continue therapie bij perimenopauzale vrouwen.
• Bij vrouwen die hormoontherapie gebruiken zijn de meest voorkomende/belangrijkste niet-ernstige bijwerkingen onregelmatig vaginaal bloedverlies, hoofdpijn en pijnlijke en gespannen borsten.

Is transdermale of orale toediening van oestrogeen, al dan niet in combinatie met progestageen, aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

Oestrogenen voor hormoontherapie bij overgangsklachten kunnen oraal of transdermaal toegediend worden. In Nederland zijn voor transdermale toediening een pleister, gel en spray beschikbaar. Er zijn (nog) geen transdermale combinatiepreparaten voor overgangsklachten in Nederland geregistreerd. Progestageen moet daarom oraal bijgegeven worden om het risico op endometriumhyperplasie en -carcinoom te verlagen, tenzij een vrouw geen uterus heeft.

Bij transdermale toediening wordt het first pass-effect in de lever vermeden. Het is de vraag of er relevante verschillen in effecten en bijwerkingen zijn in vergelijking met orale toediening. De mate van het risico op ernstige bijwerkingen is daarnaast waarschijnlijk mede afhankelijk van het type progestageen (zie Type progestageen).

In dit detail worden de effectiviteit en bijwerkingen van transdermaal oestrogeen vergeleken met oraal oestrogeen, al dan niet in combinatie met verschillende progestagenen.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s uitgevoerd in PubMed en Embase in april 2020, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde een SR op naar de effecten van verschillende oestrogenen voor overgangsklachten, waarbij ook de vergelijking tussen transdermaal estradiol en oraal geconjugeerd oestrogeen werd onderzocht. 112 Daarnaast werden 3 SR’s gevonden die onder andere ernstige bijwerkingen van transdermale en orale oestrogenen beschreven. 94 96 113 Een zoekactie na de zoekdata van Rovinski en Bezwada leverde een observationeel onderzoek op naar hormoontherapie en VTE 104 en een observationeel onderzoek naar hormoontherapie en beroerte. 114 De update in september 2021 leverde geen nieuwe onderzoeken op.

Onderzoekskarakteristieken

• Gaudard 2016: SR naar de effectiviteit en veiligheid van hormonen voor vasomotorische symptomen, vergeleken met placebo of andere hormonen. 112 Geïncludeerd werden 23 RCT’s, waarvan er 2 (n = 711, leeftijd niet gerapporteerd) bèta-estradiolpleisters vergeleken met geconjugeerd oestrogeen in tabletvorm.
• Bezwada 2017: SR naar het effect van oestrogeenpleisters op cardiovasculaire uitkomsten. 113 Geïncludeerd werden 6 onderzoeken: 3 cohortonderzoeken (n = 870.649, follow-up 5-10,4 jaar) en 3 patiënt-controleonderzoeken (n = 1.066.812, onderzoeksduur 5-7 jaar). Het enige onderzoek dat direct orale met transdermale toediening vergeleek, was de WHI-Observational Study, een cohortonderzoek in de Verenigde Staten waarbij 93.676 postmenopauzale vrouwen (50-79 jaar) gemiddeld 10,4 jaar werden gevolgd. 115 De gemiddelde leeftijd van de vrouwen in dit cohortonderzoek is niet gerapporteerd, maar varieerde in de verschillende groepen tussen 60,1 en 65,3 jaar.
• Rovinski 2018: SR naar het effect van orale versus niet-orale hormoontherapie op het risico van VTE bij postmenopauzale vrouwen. 96 Geïncludeerd werden 9 patiënt-controleonderzoeken, 9 cohortonderzoeken en 4 RCT’s. De gemiddelde leeftijd van de vrouwen is niet gerapporteerd, de leeftijd in de geïncludeerde onderzoeken was 35-79 jaar.
• Collaborative Group 2019: meta-analyse van individuele patiëntendata uit 58 cohortonderzoeken om de associatie tussen hormoontherapie en borstkanker te onderzoeken. 94 Er werden gegevens geïncludeerd van 143.887 postmenopauzale vrouwen met borstkanker en 424.972 postmenopauzale vrouwen zonder borstkanker. De gemiddelde leeftijd waarop borstkanker werd gediagnosticeerd was 65 jaar.
• Vinogradova 2019: genest patiënt-controleonderzoek naar de relatie tussen hormoontherapie en VTE binnen 2 Britse databases: de Clinical Practice Research Datalink en QResearch. 104 Als patiënt werden vrouwen geïncludeerd van 40-79 jaar die tussen 1998 en 2017 geregistreerd waren bij een deelnemende praktijk en die in deze periode een eerste diagnose van VTE hadden. Elke patiënt werd gematcht met ≤ 5 controlepersonen. In totaal werden er 80.396 patiënten en 391.494 controlepersonen geïncludeerd.
• Canonico 2016: genest patiënt-controleonderzoek naar de relatie tussen hormoontherapie en beroerte binnen de Franse bevolking. 114 Als patiënt werden vrouwen geïncludeerd van 51-62 jaar die tussen 2009 en 2011 voor het eerst werden opgenomen met een beroerte. Elke patiënt werd gematcht met ≤ 4 controlepersonen. In totaal werden er 3144 patiënten en 12.158 controlepersonen geïncludeerd.

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabel Transdermaal oestrogeen vergeleken met oraal oestrogeen voor de samenvatting van de resultaten.
Relevante niet-ernstige bijwerkingen van estradiol zijn onder andere onregelmatig bloedverlies, gevoelige borsten, maag-darm klachten, hoofdpijn, migraine, stemmingsstoornis. Dit geldt voor zowel orale als transdermale toediening. Bij transdermale toediening treedt bij > 10% van de patiënten jeuk en huiduitslag op de toedieningsplaats op (KNMP Kennisbank, geraadpleegd juli 2021).

• Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in het aantal opvliegers per dag tussen transdermale of orale toediening van oestrogenen (kwaliteit van bewijs laag).
• Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in het risico op borstkanker tussen transdermale of orale toediening van oestrogenen (kwaliteit van bewijs laag).
• Mogelijk is het risico op VTE lager bij transdermale toediening dan bij orale toediening (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over verschillen in het risico op coronaire hartziekten en beroerte (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Hinder/ernst van opvliegers en aanvallen van nachtzweten, kwaliteit van leven, stemming, seksuele klachten, spier- en gewrichtsklachten, het risico op endometriumcarcinoom en bijwerkingen zijn niet onderzocht.

Welk type progestageen is aan te bevelen in combinatie met oestrogeen aan vrouwen met een uterus die hormoontherapie willen vanwege opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

Vrouwen met een uterus die hormoontherapie willen voor het verminderen van overgangsklachten, krijgen oestrogenen gecombineerd met progestagenen. De progestagenen zijn nodig om het risico op endometriumcarcinoom terug te dringen. Mogelijk verschillen de progestagenen onderling in het risico op zeldzame, maar ernstige bijwerkingen. We hebben daarover de evidence uitgezocht, om de keuze voor een bepaald type progestageen te ondersteunen. Hierbij hebben we ons gericht op de in Nederland op dit moment (juni 2021) verkrijgbare progestagenen die voor deze indicatie geregistreerd zijn: progesteron, dydrogesteron, medroxyprogesteron, norethisteron, drospirenon en lynestrenol. Dydrogesteron, norethisteron en drosperinon zijn als oraal combinatiepreparaat met estradiol verkrijgbaar, voor continue (alle 3 de typen) of sequentiële (alleen dydrogesteron en norethisteron) toediening. Progesteron, dydrogesteron, medroxyprogesteron en lynestrenol zijn als los preparaat verkrijgbaar. Ook de hormoonspiraal met levonorgestrel is geregistreerd voor deze indicatie.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR’s), RCT’s en observationele onderzoeken uitgevoerd in PubMed en Embase in april 2020, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde verschillende SR’s op naar de effecten van hormoontherapie bij postmenopauzale vrouwen. De SR’s die voor deze uitgangsvraag gebruikt zijn, zijn die van Marjoribanks et al. voor diverse ernstige bijwerkingen uit RCT’s, Furness et al. voor de uitkomstmaat endometriumhyperplasie uit RCT’s en de Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer voor de uitkomst borstkanker uit cohortonderzoek. 93 88 94
Daarnaast zijn cohortonderzoeken en patiënt-controleonderzoeken (bij voorkeur genest binnen een cohort) apart beschreven, als de betreffende interventies (oestrogeen gecombineerd met een type progestageen) of uitkomsten niet in een SR waren bepaald: de Million Women Study, 117 118 de Nurses’ Health Study, 97 E3N, 98 99 119 120 Dahors, 101 102 EPIC, 121 de Clinical Practice Research Datalin, 103 122 104 105 MISSION, 123 en 2 patiënt-controleonderzoeken genest binnen de totale Finse bevolking. 106 124
De update in september 2021 leverde geen nieuwe onderzoeken op.

Onderzoekskarakteristieken

• Marjoribanks 2017: SR (Cochrane-review) naar de effecten van langdurige hormoontherapie (≥ 1 jaar) op onder andere hart- en vaatziekten en kanker bij peri- en postmenopauzale vrouwen. 93 Geïncludeerd werden 22 RCT’s (n = 43.637) waarin hormoontherapie met oestrogeen (alle toedieningsroutes), al dan niet gecombineerd met progestagenen, werd vergeleken met placebo. De geïncludeerde vrouwen waren grotendeels postmenopauzaal, spontaan of chirurgisch. De leeftijd was 26-91 jaar, de gemiddelde of mediane leeftijd was 48-76 jaar en in meer dan de helft van de onderzoeken > 60 jaar. De meeste RCT’s onderzochten oestrogeen monotherapie of oestrogeen gecombineerd met medroxyprogesteron.
• Furness 2012: SR (Cochrane-review) naar de effecten van hormoontherapie (≥ 1 jaar) op endometriumhyperplasie of -carcinoom bij peri- en postmenopauzale vrouwen. 88 Er werden 46 RCT’s (n = 39.409) geïncludeerd waarin hormoontherapie met oestrogeen (alle toedieningsroutes), al dan niet gecombineerd met progestagenen, werd vergeleken met een ander regime van hormoontherapie of met placebo. De geïncludeerde vrouwen waren grotendeels postmenopauzaal. De leeftijd was 40-75 jaar, waarbij de meeste RCT’s als inclusiecriterium hadden dat de laatste spontane menstruele bloeding < 5 jaar geleden was.
• Collaborative Group 2019: meta-analyse met individuele patiëntendata (IPD) naar de associatie tussen verschillende regimes en behandelduren van hormoontherapie en borstkanker. 94 Zowel prospectieve als retrospectieve onderzoeken werden geïncludeerd als daarin bij ≥ 1000 deelnemers borstkanker was opgetreden. Er werden 568.859 vrouwen uit 58 onderzoeken (24 prospectieve en 34 retrospectieve) geïncludeerd. Voor de hoofdanalyses zijn alleen de prospectieve onderzoeken gebruikt (n = 490.994, waarvan 108.647 borstkanker ontwikkelden). De gemiddelde leeftijd waarop borstkanker werd gediagnosticeerd was 65 jaar. Er konden geen RCT’s geïncludeerd worden omdat hierin niet genoeg vrouwen met borstkanker waren opgenomen.
• Beral 2005 en Sweetland 2012: prospectief cohortonderzoek (Million Women Study) uit het Verenigd Koninkrijk. 117 118
  •  Beral 2005 onderzocht het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom. 117 Tussen 1996 en 2001 werden 716.738 postmenopauzale vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 57 jaar geïncludeerd, die gemiddeld 3,4 jaar gevolgd werden (tot december 2002). Bij in totaal 1320 vrouwen trad endometriumcarcinoom op.
  • Sweetland 2012 onderzocht het verband tussen hormoontherapie en VTE. 118 Geïncludeerd werden 1.058.259 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd 56,7 jaar) met gemiddeld 3,1 jaar follow-up. Bij in totaal 2200 vrouwen trad VTE op.
• Bhupathiraju 2017: data-analyses uit de Nurses’ Health Study, een langlopend prospectief cohortonderzoek in de Verenigde Staten waarin onder andere het verband tussen hormoontherapie en diverse aandoeningen wordt onderzocht. 97 Geïncludeerd werden vrouwen van 50-79 jaar die óf geen hormoontherapie hadden gebruikt óf 0,625 mg geconjugeerd oestrogeen per dag, bij vrouwen met een uterus gecombineerd met dagelijks < 10 mg medroxyprogesteron. Deze vrouwen zijn geïncludeerd tussen 1980 en 1994 en gevolgd tot 2002. Van de 10.047 vrouwen zonder uterus hadden er 6136 geen hormoontherapie gebruikt en 3911 wel. Van de 38.338 vrouwen met een intacte uterus hadden er 34.622 geen hormoontherapie gebruikt en 3716 wel. De duur van het gebruik van hormoontherapie is niet gerapporteerd. Er werd onder andere gekeken naar het verband tussen hormoontherapie en myocardinfarct, beroerte en longembolie. Daarbij is een subgroepanalyse gedaan van vrouwen die 50-59 jaar waren.
• Fournier 2005, Fournier 2008, Canonico 2010 en Fournier 2014a: Frans prospectief cohortonderzoek (E3N) waarin onder 98.995 vrouwen van 40-65 jaar het verband is onderzocht tussen diverse risicofactoren, waaronder hormoontherapie, en diverse uitkomsten, waaronder kanker en trombose. 98 99 119 120
  • Fournier 2005 en Fournier 2008 analyseerden het risico op borstkanker. 98 99 Fournier 2005 includeerde 54.548 postmenopauzale vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 52,8 jaar en gemiddelde follow-up van 5,8 jaar. 98 Fournier 2008 includeerde 80.377 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 53,1 jaar en een gemiddelde follow-up van 8,1 jaar. 99
  • Canonico 2010 onderzocht het risico op VTE en includeerde 80.308 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 54 jaar, die gemiddeld 10,1 jaar werden gevolgd. 119 Bij 549 vrouwen werd VTE vastgesteld.
  • Fournier 2014a analyseerde het risico op endometriumcarcinoom. 120 Geïncludeerd werden 65.630 postmenopauzale vrouwen, van wie er 301 endometriumcarcinoom ontwikkelden gedurende een gemiddelde follow-up van 10,8 jaar.
•  Mørch 2016 en Løkkegaard 2017: Danish Sex Hormone Register Study (Dahors), cohortonderzoek waarin alle Deense vrouwen van 15-79 jaar werden geïncludeerd in de periode 1995-2009. 101 102
  • Mørch 2016 analyseerde het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom. 101 Geïncludeerd werden 914.595 vrouwen van 50-79 jaar (gemiddelde leeftijd ongeveer 63 jaar aan het eind van de follow-up). De gemiddelde follow-up was 9,8 jaar en bij 6202 vrouwen trad endometriumcarcinoom op. De gemiddelde duur van het gebruik van hormoontherapie is niet gerapporteerd, maar 35% van de vrouwen had ≥ 10 jaar hormoontherapie gebruikt.
  • Løkkegaard 2017 onderzocht het verband tussen hormoontherapie en beroerte bij 980.003 vrouwen van 51-70 jaar. 102 De vrouwen werden gemiddeld 7,9 jaar gevolgd; 36,1% gebruikte in die periode een vorm van hormoontherapie en bij 20.199 vrouwen trad een beroerte op.
• Allen 2010: publicatie uit de European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) waarin het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom werd onderzocht. 121 Tussen 1992 en 2000 werden 115.474 postmenopauzale vrouwen geïncludeerd uit 8 landen (Denemarken, Frankrijk, Duitsland, Italië, Nederland, Noorwegen, Spanje en het Verenigd Koninkrijk), met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 57 jaar. Na een gemiddelde follow-up van 9 jaar trad bij 601 vrouwen endometriumcarcinoom op. De gemiddelde duur van de hormoontherapie was 3,8 jaar.
• Schneider 2009a en Schneider 2009b: genest patiënt-controleonderzoek binnen de UK General Practice Research Database (tegenwoordig Clinical Practice Research Datalink). 103 122 Geïncludeerd werden 34.706 vrouwen die nooit hormoontherapie hadden gebruikt en 34.706 gematchte vrouwen die gecombineerde hormoontherapie (oestrogeen plus progestageen) hadden gebruikt. De vrouwen werden gevolgd vanaf het eerste voorschrift van hormoontherapie na 1987 (vrouwen die hormoontherapie hadden gebruikt), of vanaf een willekeurige datum na 1987 (vrouwen die geen hormoontherapie hadden gebruikt), tot 2007. Binnen deze groep werden patiënten met myocardinfarct, beroerte en VTE geïdentificeerd en vervolgens gematcht met ≤ 6 controlepersonen. Van de deelnemers was 38,7% < 50 jaar bij de start van de follow-up, 53,4% was 50-59 jaar en 7,9% was 60-69 jaar. Gemiddeld werden gebruikers 6 jaar gevolgd en niet-gebruikers 5,7 jaar.
• Vinogradova 2019: genest patiënt-controleonderzoek naar de relatie tussen hormoontherapie en VTE binnen 2 Britse databases: de Clinical Practice Research Datalink en Qresearch. 104 Geïncludeerd werden vrouwen van 40-79 jaar die tussen 1998 en 2017 geregistreerd waren bij een deelnemende praktijk en in deze periode een eerste diagnose ‘VTE’ hadden. Elke patiënt werd vervolgens gematcht met ≤ 5 controlepersonen. In totaal werden 80.396 patiënten en 391.494 controlepersonen geïncludeerd.
• Vinogradova 2020: genest patiënt-controleonderzoek naar de relatie tussen hormoontherapie en borstkanker binnen 2 Britse databases: de Clinical Practice Research Datalink en Qresearch. 105 Geïncludeerd werden vrouwen van 50-79 jaar die tussen 1998 en 2018 geregistreerd waren bij een deelnemende praktijk en in deze periode een eerste diagnose ‘borstkanker’ hadden. Elke patiënt werd vervolgens gematcht met ≤ 5 controlepersonen. In totaal werden 98.611 patiënten en 457.498 controlepersonen geïncludeerd.
• Espié 2007: Frans cohortonderzoek naar de relatie tussen hormoontherapie en borstkanker. 123 Geïncludeerd werden 4949 vrouwen, van wie er 2693 hormoontherapie gebruikten (gemiddelde leeftijd 60,6 jaar, gemiddelde duur gebruik 8,3 jaar) en 2256 niet (gemiddelde leeftijd 64,2 jaar). In de groep die hormoontherapie gebruikte trad bij 17 vrouwen borstkanker op, versus 14 in de groep die geen hormoontherapie gebruikte.
• Lyytinen 2010: Fins patiënt-controleonderzoek naar het verband tussen hormoontherapie en borstkanker, genest binnen de totale Finse bevolking. 106 Geïncludeerd werden alle Finse vrouwen van 50-62 jaar die met borstkanker gediagnosticeerd waren in 1995-2007 (n = 9956). Elke patiënt werd gematcht met 3 controlepersonen uit het Finse bevolkingsregister (n = 29.868).
• Jaakkola 2011: Fins patiënt-controleonderzoek naar het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom, genest binnen de totale Finse bevolking. 124 Alle Finse vrouwen van 50-80 jaar, met endometriumcarcinoom gediagnosticeerd tussen 1995-2007, werden geïncludeerd (n = 7261). Elke patiënt werd gematcht met 3 controlepersonen uit het Finse bevolkingsregister (n = 21.783).

Bijwerkingen

• De ernstige bijwerkingen (borstkanker, endometriumcarcinoom, coronaire hartziekten, beroerte en trombose) zijn samengevat in de tabellen Oestrogeen plus progesteron vergeleken met geen hormoontherapie, Oestrogeen plus dydrogesteron vergeleken met geen hormoontherapie, Oestrogeen plus medroxyprogesteron vergeleken met geen hormoontherapie, Oestrogeen plus norethisteron vergeleken met geen hormoontherapie en Oestrogeen plus levonorgestrelspiraal vergeleken met geen hormoontherapie.
• Omdat geen enkel onderzoek de directe vergelijking tussen verschillende progestagenen maakte, is steeds combinatietherapie met oestrogeen (alle toedieningsvormen en typen) en een bepaald progestageen (progesteron, dydrogesteron, medroxyprogesteron, norethisteron, levonorgestrelspiraal) vergeleken met geen hormoontherapie. Er werden geen onderzoeken gevonden die keken naar ernstige bijwerkingen bij het gebruik van combinatietherapie van oestrogeen met drospirenon of met lynestrenol.
• De meest relevante niet-ernstige bijwerkingen van progestagenen in het algemeen zijn: ‘spotting’ en doorbraakbloedingen, gevoelige borsten, maag-darmklachten, gewichtstoename, verminderd seksueel verlangen, hoofdpijn of migraine, chloasma (hyperpigmentatie in het gezicht) en stemmingsstoornis (KNMP Kennisbank, geraadpleegd juli 2021).
• De niet-ernstige bijwerkingen van de verschillende progestagenen komen globaal overeen, al verschillen de frequenties van voorkomen enigszins. Zo wordt kortdurende duizeligheid en slaperigheid 1-4 uur na inname vaker gemeld bij progesteron (zonder vermelding van frequentie van voorkomen); dat is reden om het middel ’s avonds voor het slapen in te nemen. Bij andere progestagenen lijkt deze bijwerking minder vaak voor te komen (KNMP Kennisbank, geraadpleegd juli 2021).

Oestrogeen plus progesteron vergeleken met geen hormoontherapie

• Mogelijk leidt hormoontherapie met oestrogeen en progesteron tot een niet of nauwelijks verhoogd risico op borstkanker bij gebruik < 5 jaar (kwaliteit van bewijs laag); bij gebruik ≥ 5 jaar is het risico onzeker (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Mogelijk leidt hormoontherapie met oestrogeen en progesteron tot een verhoogd risico op endometriumcarcinoom, zowel bij gebruik < 5 jaar als bij gebruik ≥ 5 jaar (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over een verschil in coronaire hartziekten, beroerte en VTE (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Oestrogeen plus dydrogesteron vergeleken met geen hormoontherapie

• Mogelijk leidt hormoontherapie met oestrogeen en dydrogesteron tot een niet of nauwelijks verhoogd risico op borstkanker bij gebruik < 5 jaar, maar tot een verhoogd risico bij gebruik ≥ 5 jaar (kwaliteit van bewijs laag).
• Mogelijk leidt hormoontherapie met oestrogeen en dydrogesteron tot een niet of nauwelijks verhoogd risico op endometriumcarcinoom bij gebruik < 5 jaar (kwaliteit van bewijs laag); bij gebruik ≥ 5 jaar is het risico onzeker (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• We zijn onzeker over een verschil in coronaire hartziekten, beroerte en VTE (kwaliteit van bewijs zeer laag).

Oestrogeen plus medroxyprogesteron vergeleken met geen hormoontherapie

• Mogelijk leidt hormoontherapie met oestrogeen en medroxyprogesteron tot een verhoogd risico op borstkanker, zowel bij gebruik < 5 jaar als bij gebruik ≥ 5 jaar (kwaliteit van bewijs laag).
• Mogelijk leidt hormoontherapie met oestrogeen en medroxyprogesteron tot een niet of nauwelijks verhoogd risico op endometriumcarcinoom bij gebruik < 5 jaar (kwaliteit van bewijs laag); bij gebruik ≥ 5 jaar is het risico onzeker (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• We zijn onzeker over een verschil in coronaire hartziekten en beroerte (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Mogelijk leidt hormoontherapie met (oraal) oestrogeen en medroxyprogesteron tot een verhoogd risico op VTE (kwaliteit van bewijs laag).

Oestrogeen plus norethisteron vergeleken met geen hormoontherapie

• Mogelijk leidt hormoontherapie met oestrogeen en norethisteron tot een verhoogd risico op borstkanker, zowel bij gebruik < 5 jaar als bij gebruik ≥ 5 jaar (kwaliteit van bewijs laag).
• Mogelijk leidt hormoontherapie met oestrogeen en continu toegevoegd norethisteron tot een niet of nauwelijks verhoogd risico op endometriumcarcinoom (kwaliteit van bewijs laag); bij gebruik van oestrogeen en sequentieel toegevoegd norethisteron is het risico onzeker (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Mogelijk leidt hormoontherapie met oestrogeen en continu toegevoegd norethisteron tot een verhoogd risico op coronaire hartziekten (kwaliteit van bewijs laag); bij gebruik van oestrogeen en sequentieel toegevoegd norethisteron is het risico mogelijk niet of nauwelijks verhoogd (kwaliteit van bewijs laag).
• Mogelijk leidt hormoontherapie met oestrogeen en norethisteron tot een verhoogd risico op beroerte (kwaliteit van bewijs laag).
• Mogelijk leidt hormoontherapie met (oraal) oestrogeen en norethisteron tot een verhoogd risico op VTE (kwaliteit van bewijs laag).

Oestrogeen plus levonorgestrelspiraal vergeleken met geen hormoontherapie

• Mogelijk leidt hormoontherapie met oestrogeen en levonorgestrelspiraal tot een verhoogd risico op borstkanker, zowel bij gebruik < 5 jaar als bij gebruik ≥ 5 jaar (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over een verschil in endometriumcarcinoom (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Coronaire hartziekten, beroerte en VTE zijn niet onderzocht.

Oestrogeen plus drospirenon vergeleken met geen hormoontherapie

Geen onderzoek gevonden.

Oestrogeen plus lynestrenol vergeleken met geen hormoontherapie

Geen onderzoek gevonden.

Is een hormoonspiraal in combinatie met estradiol of orale anticonceptie aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen en anticonceptiewens? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

• De NHG-Standaard Anticonceptie geeft als algemeen advies om op de leeftijd van 52 jaar te stoppen met hormonale anticonceptie (inclusief hormoonspiraal). Continueren van combinatiepreparaten na de leeftijd van 52 jaar voor overgangsklachten alleen wordt ontraden. Argument tegen voortgezet gebruik is dat niet zeker is of de vrouw daadwerkelijk vasomotorische klachten zal ervaren en hoe ernstig en hinderlijk die zijn.
• Perimenopauzale vrouwen met vasomotorische klachten kunnen naast anticonceptiewens ook hevig menstrueel bloedverlies als reden hebben om hormonale anticonceptie te gebruiken (zie NHG-Standaard Anticonceptie en NHG-Standaard Vaginaal bloedverlies).
• De hormoonspiraal (52 mg levonorgestrel) is geregistreerd als progestageenadjuvans ter voorkoming van endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom bij gebruik van oestrogeen voor opvliegers en/of aanvallen van nachtzweten. In Nederland is de hormoonspiraal als progestageenadjuvans nog niet geregisteerd voor gebruik > 3 jaar. In het Verenigd Koninkrijk is de hormoonspiraal voor deze indicatie geregistreerd voor 4 jaar, maar stelt de richtlijn over anticonceptie bij vrouwen > 40 jaar dat de hormoonspiraal voor endometriumbescherming offlabel tot 5 jaar gebruikt kan worden. De onderbouwing voor dit advies is echter gebaseerd op 4 RCT’s, 1 prospectief cohortonderzoek met een korte follow-up van 1 jaar en 1 klein prospectief cohortonderzoek (n = 40) met een follow-up van 5 jaar. 125
• De overige anticonceptiemiddelen met alleen progestageen (pil met alleen progestageen, implantatiestaafje en prikpil) zijn niet geregistreerd als progestageenadjuvans.
• Combinatiepreparaten voor orale anticonceptie zijn niet geregistreerd ter behandeling van opvliegers en/of nachtzweten. Het oestrogeen ethinylestradiol in de combinatiepil is krachtiger en werkt minder selectief dan estradiol. Het progestageen levonorgestrel is een sterker werkend progestageen dan dydrogesteron. 88
• Het is onzeker welke vorm van hormoontherapie aan te bevelen is aan perimenopauzale vrouwen met opvliegers en/of aanvallen van nachtzweten en anticonceptiewens.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar SR’s en RCT’s uitgevoerd in PubMed in oktober 2020, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde geen geschikte SR’s of RCT’s op. Daarom heeft de werkgroep aanbevelingen geformuleerd op basis van consensus. Hierbij sluiten we aan bij de NHG-Standaard Anticonceptie en maken we gebruik van de Britse richtlijn Contraception for women aged over 40 years. 125 Zie ook Hormoontherapie algemeen en Type progestageen.

Effectiviteit

• Estradiol in combinatie met een hormoonspiraal: estradiol is effectief voor het verminderen van vasomotorische klachten, zie Hormoontherapie algemeen.
• Orale anticonceptie (combinatiepreparaten): er is weinig onderzoek gedaan naar het effect op (hinder van) vasomotorische klachten. Een gunstig effect is wel aannemelijk. In de stopweek kunnen vasomotorische klachten optreden. 125

Niet-ernstige bijwerkingen

• Estradiol in combinatie met een hormoonspiraal is een vorm van continue combinatietherapie. Bij perimenopauzale vrouwen kan langdurig (3-12 maanden) onregelmatig bloedverlies of spotting optreden 89 90 naast andere niet-ernstige bijwerkingen (zie Type progestageen). Bij postmenopauzale vrouwen is langdurig irregulair bloedverlies een indicatie voor endometriumdiagnostiek (zie NVOG-richtlijn Postmenopauzaal bloedverlies). 126 Bij gebruik van een hormoonspiraal is de menopauze echter vaak niet vast te stellen.
• De niet-ernstige bijwerkingen van orale anticonceptie (combinatiepreparaten) worden beschreven in tabel 3 van de NHG-Standaard Anticonceptie.

Ernstige bijwerkingen

• Estradiol in combinatie met een hormoonspiraal: het is onbekend in welke mate gebruik van estradiol in combinatie met een hormoonspiraal het risico op VTE, hart- en vaatziekten en borstkanker verhoogt. 127 Mogelijk is het risico op borstkanker verhoogd vergeleken met geen gebruik van hormoontherapie. 106
• In tabel 3 van de NHG-Standaard Anticonceptie worden de ernstige bijwerkingen van orale anticonceptie (combinatiepreparaten) beschreven. De kwaliteit van bewijs varieert van zeer laag tot redelijk. Het absolute risico op VTE, ischemische hart- en vaatziekten en borstkanker neemt toe naarmate de vrouw ouder is. Rond de menopauze is de risicotoename relevanter omdat het uitgangsrisico hoger is.

Er is geen onderzoek gevonden waarin estradiol in combinatie met een hormoonspiraal is vergeleken met orale anticonceptie. Er is nauwelijks onderzoek naar ernstige bijwerkingen van estradiol in combinatie met een hormoonspiraal.

Is tibolon aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

Tibolon werd een aantal jaren geleden in Nederland voorgeschreven als alternatief voor hormoontherapie (met name in tweede lijn). Tibolon is een steroïd met oestrogene, progestagene en androgene activiteit. Later bleken langetermijneffecten mogelijk niet gunstig  128 en onderzoeken met tibolon onder vrouwen met borstkanker zijn voortijdig beëindigd. De NVOG had tibolon als optie staan in haar Praktische handleiding HST (versie 2018), maar in de recente versie van 2020 niet meer. In dit detail worden de effecten van tibolon vergeleken met hormoontherapie. Daarnaast worden ernstige bijwerkingen op de lange termijn beschreven.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR’s), RCT’s en observationele onderzoeken uitgevoerd in PubMed en Embase in april 2020, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 1 SR op van RCT’s met betrekking tot de korte- en langetermijneffecten van tibolon op uitkomsten die aan de overgang gerelateerd zijn. 129 Een aanvullende zoekactie na de zoekdatum van dit literatuuronderzoek (oktober 2015) leverde geen nieuwe RCT’s op die tibolon met hormoontherapie vergeleken.
Daarnaast zijn de volgende observationele onderzoeken gebruikt: de Clinical Practice Research Datalink, 104 105 de IPD-meta-analyse van de Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 94 E3N, 120 Dahors, 101 102 de Million Women Study, 117 118 EPIC, 121 en 2 patiënt-controleonderzoeken genest binnen de totale Finse bevolking. 106 124
De update in september 2021 leverde geen nieuwe onderzoeken op.

Onderzoekskarakteristieken

• Formoso 2016: SR van RCT’s (n = 19.976) die oraal tibolon vergeleken met placebo (17 RCT’s), met oestrogeen monotherapie (0,625 mg geconjugeerd oestrogeen of 2-4 mg estriol of 50 microg estradiolpleister; 3 RCT’s) of met gecombineerde hormoontherapie (geconjugeerd oestrogeen 0,625 mg of estradiol 2 mg + norethisteron 0,25-5 mg of medroxyprogesteron 2,5-5 mg; 28 RCT’s). 129 De dosis tibolon was meestal 2,5 mg/dag (range: 0,625-5 mg per dag). De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde vrouwen was 52-55 jaar. De follow-up was 2 weken tot 4 jaar.
• Vinogradova 2019: genest patiënt-controleonderzoek naar de relatie tussen hormoontherapie en VTE binnen 2 Britse databases: de Clinical Practice Research Datalink en QResearch. 104 Geïncludeerd werden vrouwen van 40-79 jaar die tussen 1998 en 2017 geregistreerd waren bij een deelnemende praktijk en die in deze periode een eerste diagnose van VTE hadden. Elke patiënt werd vervolgens gematcht met ≤ 5 controlepersonen. In totaal werden er 80.396 patiënten en 391.494 controlepersonen geïncludeerd.
• Vinogradova 2020: genest patiënt-controleonderzoek naar de relatie tussen hormoontherapie en borstkanker binnen 2 Britse databases: de Clinical Practice Research Datalink en QResearch. 105 Geïncludeerd werden vrouwen van 50-79 jaar die tussen 1998 en 2018 geregistreerd waren bij een deelnemende praktijk en die in deze periode een eerste diagnose van borstkanker hadden. Elke patiënt werd vervolgens gematcht met ≤ 5 controlepersonen. In totaal werden er 98.611 patiënten en 457.498 controlepersonen geïncludeerd.
• Collaborative Group 2019: meta-analyse met individuele patiëntendata (IPD) naar de associatie tussen verschillende regimes en behandelduren van hormoontherapie en borstkanker. 94 Zowel prospectieve als retrospectieve onderzoeken werden geïncludeerd als daarin bij ≥ 1000 deelnemers borstkanker was opgetreden. Geïncludeerd werden 568.859 vrouwen uit 58 onderzoeken (24 prospectieve en 34 retrospectieve). Voor de hoofdanalyses zijn alleen de prospectieve onderzoeken gebruikt (n = 490.994, van wie 108.647 borstkanker ontwikkelden). De gemiddelde leeftijd waarop borstkanker werd gediagnosticeerd was 65 jaar. Er konden geen RCT’s geïncludeerd worden omdat hierin niet genoeg vrouwen met borstkanker waren opgenomen.
• Fournier 2014b: E3N, een Frans prospectief cohortonderzoek met 98.995 vrouwen van 40-65 jaar, waarin het verband tussen diverse risicofactoren, waaronder hormoontherapie, en diverse uitkomsten, waaronder kanker en trombose, werd onderzocht. Ook het risico op borstkanker werd onderzocht. 130 Geïncludeerd werden 78.353 postmenopauzale vrouwen, van wie er 3678 borstkanker ontwikkelden gedurende een follow-up van gemiddeld 10,8 jaar.
• Løkkegaard 2008, Mørch 2016 en Løkkegaard 2017: Danish Sex Hormone Register Study (Dahors), cohortonderzoek waarin alle Deense vrouwen van 15-79 jaar werden geïncludeerd in de periode 1995-2001, 100 en in de periode 1995-2009. 101 102
  • Løkkegaard 2008 onderzocht het verband tussen hormoontherapie en myocardinfarct. 100 Geïncludeerd werden 698.098 vrouwen van 51-70 jaar. De vrouwen werden gemiddeld 4,2 jaar gevolgd; in die periode gebruikte 36% een vorm van hormoontherapie en trad bij 4947 deelnemers een myocardinfarct op.
  • Mørch 2016 onderzocht het verband tusen hormoontherapie en endometriumcarcinoom. 101 Geïncludeerd werden 914.595 vrouwen van 50-79 jaar (gemiddelde leeftijd ongeveer 63 jaar aan het eind van de follow-up). De gemiddelde follow-up was 9,8 jaar en bij 6202 deelnemers trad endometriumcarcinoom op. De gemiddelde duur van het gebruik van hormoontherapie is niet gerapporteerd, maar 35% van de vrouwen had dit ≥ 10 jaar gebruikt.
  • Løkkegaard 2017 onderzocht het verband tussen hormoontherapie en beroerte. 102 Geïncludeerd werden 980.003 vrouwen van 51-70 jaar. De vrouwen werden gemiddeld 7,9 jaar gevolgd; in die periode gebruikte 36,1% een vorm van hormoontherapie en trad bij 20.199 deelnemers een beroerte op.
• Beral 2005 en Sweetland 2012: prospectief cohortonderzoek (Million Women Study) uit het Verenigd Koninkrijk. 117 118
  • Beral 2005 onderzocht het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom. 117 Tussen 1996 en 2001 werden 716.738 postmenopauzale vrouwen geïncludeerd met een gemiddelde leeftijd van 57 jaar, die gemiddeld 3,4 jaar gevolgd werden (tot december 2002). Bij in totaal 1320 deelnemers trad endometriumcarcinoom op.
  • Sweetland 2012 onderzocht het verband tussen hormoontherapie en VTE. 118 Geïncludeerd werden 1.058.259 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd 56,7 jaar), met een follow-up van gemiddeld 3,1 jaar. Bij in totaal 2200 deelnemers trad een VTE op.
• Allen 2010: in de European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) werd het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom onderzocht. 121 Tussen 1992 en 2000 werden 115.474 postmenopauzale vrouwen geïncludeerd uit 8 landen (Denemarken, Frankrijk, Duitsland, Italië, Nederland, Noorwegen, Spanje en het Verenigd Koninkrijk) en met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 57 jaar. Na een follow-up van gemiddeld 9 jaar trad bij 601 deelnemers endometriumcarcinoom op. De gemiddelde duur van hormoontherapie was 3,8 jaar.
• Lyytinen 2010: Fins patiënt-controleonderzoek naar het verband tussen hormoontherapie en borstkanker, genest binnen de totale Finse bevolking. 106 Geïncludeerd werden alle Finse vrouwen van 50-62 jaar die met borstkanker waren gediagnosticeerd tussen 1995 en 2007 (n = 9956). Elke patiënt werd gematcht met 3 controlepersonen uit het Finse bevolkingsregister (n = 29.868).
• Jaakkola 2011: Fins patiënt-controleonderzoek naar het verband tussen hormoontherapie en endometriumcarcinoom, genest binnen de totale Finse bevolking. 124  Geïncludeerd werden alle Finse vrouwen van 50-80 jaar die met endometriumcarcinoom waren gediagnosticeerd tussen 1995 en 2007 (n = 7261). Elke patiënt werd gematcht met 3 controlepersonen uit het Finse bevolkingsregister (n = 21.783).

Effectiviteit en bijwerkingen

• Zie tabel Tibolon vergeleken met hormoontherapie voor de resultaten van RCT’s waarin tibolon met gecombineerde hormoontherapie werd vergeleken. Er waren geen onderzoeken beschikbaar met de uitkomstmaten ‘kwaliteit van leven’, ‘stemming’ en ‘spier- en gewrichtsklachten’.
• Zie tabel Ernstige bijwerkingen van tibolon voor de ernstige bijwerkingen uit observationeel onderzoek (tibolon vergeleken met geen hormoontherapie).

Tibolon vergeleken met gecombineerde hormoontherapie

• Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in opvliegers tussen tibolon en hormoontherapie (kwaliteit van bewijs laag).
• Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in seksuele klachten tussen tibolon en hormoontherapie (kwaliteit van bewijs laag).
• Tibolon geeft mogelijk minder onregelmatig bloedverlies dan hormoontherapie (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over het effect van tibolon op borstkanker, endometriumhyperplasie en -carcinoom, VTE, coronaire hartziekten en beroerte (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Er waren geen onderzoeken beschikbaar met de uitkomstmaten kwaliteit van leven, stemming en spier- en gewrichtsklachten.

Ernstige bijwerkingen van tibolon vergeleken met geen hormoontherapie

• Mogelijk leidt tibolon tot verhoogd risico op borstkanker bij gebruik ≥ 5 jaar (kwaliteit van bewijs laag); bij gebruik < 5 jaar is het risico onzeker (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Mogelijk leidt tibolon tot een verhoogd risico op endometriumcarcinoom (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over een verschil in coronaire hartziekten en beroerte (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Mogelijk leidt tibolon tot een niet of nauwelijks verhoogd risico op VTE (kwaliteit van bewijs laag).

Is clonidine aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen, die geen hormoontherapie willen of daarvoor een contra-indicatie hebben? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

Clonidine is een centraal werkend antihypertensivum. Clonidine is het enige antihypertensivum dat voor de indicatie opvliegers is geregistreerd. Het is de vraag of dit aan te bevelen is aan vrouwen met opvliegers die een contra-indicatie voor hormoontherapie hebben, of om een andere reden geen hormoontherapie willen of kunnen gebruiken.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s uitgevoerd in PubMed in april 2020, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde een SR op naar het effect van niet-hormonale interventies, waaronder oraal clonidine, op uitkomsten gerelateerd aan de overgang. 131 Daarnaast nemen we een SR over cardiovasculaire bijwerkingen mee. 132 Na de zoekdatum van de SR van L’Espérance (december 2011) werd er één nieuwe RCT gevonden. 133 De update leverde geen nieuwe RCT’s op.

Onderzoekskarakteristieken

• L’Espérance 2013 includeerde 2 RCT’s bij vrouwen die borstkanker hebben (gehad) (n = 259; gemiddelde leeftijd 52 jaar; gemiddelde opvliegerscore 16) waarin clonidine (0,1 mg per dag) vergeleken werd met placebo gedurende 8 of 12 weken. 134 135 131 Uitkomstmaten waren frequentie en/of score van opvliegers (combinatie van aantal en ernst van opvliegers), kwaliteit van leven en bijwerkingen.
• Mareti 2019 includeerde onderzoeken (niet verder gespecificeerd) naar niet-hormonale behandelingen tijdens de menopauze en cardiovasculair risico. 132 Daarbij was 1 RCT over clonidinegebruik tijdens de menopauze bij vrouwen zonder borstkanker in de voorgeschiedenis (n = 28). 136
• Sassarini 2012: RCT bij vrouwen met opvliegers zonder borstkanker in de voorgeschiedenis (n = 32; gemiddeld 56 jaar; gemiddeld 6 opvliegers per dag; gemiddelde opvliegerscore 12). 133 Deelnemers kregen óf clonidine (0,1 mg per dag) óf placebo gedurende 4 weken. Uitkomstmaten waren onder andere het aantal opvliegers per dag en opvliegerscore.

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabel Clonidine vergeleken met placebo voor de samenvatting van de resultaten.
Er werden geen onderzoeken gevonden met de uitkomstmaten ‘stemming’, ‘spier- en gewrichtsklachten’ en ‘onregelmatig vaginaal bloedverlies’. Ook werden geen onderzoeken gevonden die clonidine met hormoontherapie vergeleken.
Naast de bijwerkingen die in de onderzoeken werden gevonden (angstsymptomen en slaapstoornissen) komen duizeligheid, sedatie, orthostatische hypotensie en droge mond (> 10%) en depressie, hoofdpijn, misselijkheid, braken, obstipatie, pijn in de speekselklieren (1-10%) vaak voor.
Clonidine heeft een licht tot matig negatieve invloed op de rijvaardigheid. De eerste week dat een patiënt clonidine gebruikt, mag deze niet autorijden (Rij veilig met medicijnen.nl, geraadpleegd juli 2021).

• Clonidine verlaagt mogelijk de frequentie en hinder van opvliegers meer dan placebo (kwaliteit van bewijs laag).
• Clonidine verandert de kwaliteit van leven mogelijk niet (kwaliteit van bewijs laag).
• Clonidine geeft mogelijk meer bijwerkingen dan placebo (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over cardiovasculaire bijwerkingen van clonidine zoals bloeddrukdaling (kwaliteit van bewijs zeer laag), maar omdat clonidine een antihypertensivum is, is te verwachten dat het de bloeddruk verlaagt.
• Er is geen onderzoek gedaan naar stemming, spier- en gewrichtsklachten en onregelmatig vaginaal bloedverlies.

Zijn antidepressiva (selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) en serotonine-norepinefrineheropnameremmers (SNRI’s)) aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen die geen hormoontherapie willen of een contra-indicatie hebben? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

Hoewel het werkingsmechanisme onbekend is, zijn er aanwijzingen dat antidepressiva (SSRI’s en SNRI’s) een gunstig effect kunnen hebben op overgangsklachten, zoals opvliegers en stemmingsklachten.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s uitgevoerd in PubMed en Embase in juni 2020, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde een SR op met netwerkmeta-analyse naar de effecten van verschillende behandelingen voor overgangsklachten. 91 Een aanvullende zoekactie na de zoekdatum van dit literatuuronderzoek (januari 2014) leverde 3 aanvullende RCT’s op. 137 138 139

Onderzoekskarakteristieken

• Grant 2015: SR met 283 trials (n = 53.000) over welke behandeling het effectiefst en het veiligst is bij klachten gerelateerd aan natuurlijke of chirurgisch geïnduceerde overgang. 91 Daaronder waren 16 RCT’s (n = 7017; gemiddelde leeftijd 52,2-56,2 jaar) waarin het effect van 4-52 weken antidepressiva werd vergeleken met placebo. De vergelijkingen betroffen de SSRI’s fluoxetine (10-30 mg per dag, 1 RCT), citalopram (10-40 mg per dag, 2 RCT’s), escitalopram (10-20 mg per dag, 2 RCT’s), paroxetine (7,5-25 mg per dag, 3 RCT’s) en sertraline (50 mg per dag, 1 RCT), en de SNRI’s venlafaxine (75 mg per dag, 1 RCT) en desvenlafaxine (50-200 mg per dag, meestal 100 mg, 7 RCT’s). In 2 onderzoeken werden alleen vrouwen met uterus geïncludeerd, de overige hadden een gemengde populatie (59,5-81,7% met uterus).
• De resultaten uit de recentere RCT’s 137 138 139 zijn in overeenstemming met de resultaten uit de netwerkmeta-analyse 91 en zijn daarom niet apart beschreven.
• Onderzoeken die antidepressiva direct met hormoontherapie vergeleken waren er niet.

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabel Antidepressiva vergeleken met placebo voor de samenvatting van de resultaten.
De bijwerkingen op de lange termijn van antidepressiva bij overgangsklachten zijn niet of nauwelijks onderzocht. Volgens de KNMP zijn de meest voorkomende bekende bijwerkingen van SSRI’s en SNRI’s op de korte termijn: slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, droge mond, sedatie, misselijkheid, obstipatie, (nachtelijke) transpiratie, opvliegers, hartkloppingen, diarree, vermoeidheid en seksuele disfunctie (KNMP Kennisbank, geraadpleegd oktober 2020).
Bij gelijktijdig gebruik met een ander middel met serotonerge werking geldt een contra-indicatie vanwege risico op het potentieel dodelijke serotoninesyndroom. Daarnaast remmen SSRI’s en SNRI’s CYP2D6 en daarom wordt gelijktijdig gebruik met tamoxifen afgeraden.

Antidepressiva vergeleken met placebo:

• Er is waarschijnlijk niet of nauwelijks verschil in aantal en hinder van opvliegers (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Antidepressiva verminderen depressieve symptomen mogelijk (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over een verschil in kwaliteit van leven en seksueel functioneren (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Het effect op spier- en gewrichtsklachten en bijwerkingen is niet onderzocht.

Is gabapentine aan te bevelen aan vrouwen met opvliegers en/of nachtelijke zweetaanvallen (die geen hormoontherapie willen of een contra-indicatie hebben)? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

Hoewel het werkingsmechanisme onbekend is, zijn er aanwijzingen dat gabapentine een gunstig effect kan hebben op overgangsklachten, zoals opvliegers en stemmingsklachten.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s uitgevoerd in PubMed en Embase in juni 2020, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde 1 SR met meta-analyse op naar de effecten van gabapentine en pregabaline op overgangsklachten. 140 Een aanvullende search na de zoekdatum van dit literatuuronderzoek (juni 2019) leverde geen aanvullende RCT’s op. Ook de update in september 2021 leverde geen nieuwe RCT’s op.
Omdat de SR van Shan et al. de uitkomstmaat ‘stemming’ niet had gepoold, is voor deze uitkomstmaat gebruik gemaakt van een oudere review. 91 De nieuwere RCT’s die in de SR van Shan zijn geïncludeerd hadden stemming niet hadden onderzocht, dus de resultaten uit Grant voor deze uitkomstmaat zijn nog actueel.

Onderzoekskarakteristieken

In de SR werden 21 RCT’s (n = 3519) geïncludeerd, waarvan 14 (n = 2921) in deze resultaten zijn meegenomen; 11 RCT’s (n = 2721) daarvan vergeleken gabapentine met placebo, 1 (n = 61) met vitamine E (dit onderzoek is gepoold met de placebogecontroleerde onderzoeken) en 3 (n = 199) met oestrogenen (waarvan 1 ook placebogecontroleerd): tweemaal geconjugeerd oestrogeen in een dosering van 0,625 mg/dag en eenmaal transdermaal estradiol in een dosering van 25 microg/dag. 140 Gabapentine werd het meest voorgeschreven in een dosering van 900 mg/dag (range 100 tot 3000 mg/dag). De behandelduur was 4-24 weken, waarbij 12 weken het meest voorkwam. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 49-56 jaar. In 3 RCT’s werden vrouwen geïncludeerd met overgangsklachten die veroorzaakt werden door behandeling voor borstkanker, in de overige met natuurlijke overgang.

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabellen Gabapentine vergeleken met placebo en Gabapentine vergeleken met oestrogeen voor de samenvatting van de resultaten.
De uitkomsten ‘kwaliteit van leven’, ‘seksuele klachten’ en ‘spier- en gewrichtsklachten’ zijn niet onderzocht. ‘Stemming’ is niet onderzocht in de vergelijking tussen gabapentine en oestrogeen.
Gabapentine heeft een licht tot matig negatieve invloed op de rijvaardigheid. De eerste week dat een vrouw gabapentine gebruikt, mag ze niet autorijden (Rijveiligmetmedicijnen.nl, geraadpleegd juli 2021).

Vergelijking gabapentine met placebo

• Er is mogelijk niet of nauwelijks verschil in aantal en ernst van opvliegers (kwaliteit van bewijs laag).
• Bij gebruik van gabapentine stoppen mogelijk meer personen met medicatie dan bij gebruik van placebo (kwaliteit van bewijs laag). Bijwerkingen die voorkomen, zijn duizeligheid, vermoeidheid, slaperigheid en misselijkheid.
• We zijn onzeker over een verschil in stemming (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Kwaliteit van leven, seksuele klachten en spier- en gewrichtsklachten zijn niet onderzocht.

Vergelijking gabapentine met oestrogeen

• We zijn onzeker over een verschil in aantal en ernst van opvliegers en bijwerkingen (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Kwaliteit van leven, stemming, seksuele klachten en spier- en gewrichtsklachten zijn niet onderzocht.

Is vaginaal oestrogeen (vergeleken met geen behandeling of niet-hormonale vaginale behandeling) aan te bevelen aan vrouwen met vaginale klachten in de overgang? Zie de PICO-tabel.

Achtergrond

In de overgang kunnen vaginale klachten optreden, zoals irritatie, droogheid, jeuk, afscheiding en dyspareunie. Verschillende oestrogenen kunnen vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld estradiol (als tablet) of estriol (als ovule of crème). Daarnaast zijn er niet-hormonale vaginale behandelingen beschikbaar. In dit detail beschrijven we de effecten en bijwerkingen van deze middelen.

Methoden

Er is een systematische literatuurzoekactie naar systematische reviews (SR’s) en RCT’s uitgevoerd in PubMed en Embase in september 2020, met een update in september 2021.

Resultaat zoekactie

De zoekactie leverde een SR op naar de effecten van lokale oestrogenen voor vaginale atrofie bij postmenopauzale vrouwen. 141 Een tweede SR onderzocht specifiek de effecten en bijwerkingen van hyaluronzuur op vaginale klachten bij de overgang. 142 Daarnaast vonden we een SR over het risico op endometriumhyperplasie of -carcinoom bij gebruik van vaginale oestrogenen 143 en een meta-analyse van individuele patiëntendata (IPD) over postmenopauzaal hormoongebruik (waaronder vaginaal gebruik) en borstkanker. 94 Een aanvullende zoekactie na de zoekdatum van deze SR’s en de update in september 2021 leverden 2 aanvullende RCT’s op. 144 145

Onderzoekskarakteristieken

• Lethaby 2016: SR (Cochrane-review) waarin 30 RCT’s naar vaginaal toegediende oestrogenen voor vaginale atrofie bij postmenopauzale vrouwen werden geïncludeerd, met een minimale onderzoeksduur van 12 weken. 141 Drie vergelijkingen uit deze SR zijn relevant voor de uitgangsvraag.
  • Vaginale estradioltabletten of -ovules vergeleken met placebotabletten of -ovules: 8 RCT’s, waarvan er 2 (n = 1638) gepoold konden worden voor de uitkomstmaat ‘hinder van vaginale klachten’ en waarvan er 1 bijwerkingen rapporteerde (n = 309). De overige uitkomstmaten werden niet gerapporteerd.
  • Vaginale oestrogeencrème (geconjugeerd oestrogeen) of estriolgel vergeleken met placebocrème of -gel: 4 RCT’s, waarvan er 2 (n = 198) gepoold konden worden voor de uitkomstmaat ‘hinder van vaginale klachten’ en waarvan er 1 bijwerkingen rapporteerde (n = 50). De overige uitkomstmaten werden niet gerapporteerd.
  • Vaginale oestrogeencrème vergeleken met niet-hormonale bio-adhesieve vochtinbrengende gel: 2 RCT’s die geen van de cruciale uitkomstmaten rapporteerden.
• Najjarzadeh 2019: SR waarin 5 RCT’s werden geïncludeerd naar de effecten en bijwerkingen van vaginaal toegediend hyaluronzuur bij vaginale atrofie in postmenopauzale vrouwen, waarvan er 3 (n = 242) hyaluronzuur vergeleken met vaginaal toegediende oestrogenen. 142 Omdat in de SR alleen narratieve resultaten werden gepresenteerd, hebben we de oorspronkelijke artikelen uit deze SR gebruikt. 146 147 148
• Constantine 2019: SR waarin RCT’s en observationele onderzoeken werden geïncludeerd naar het optreden van endometriumhyperplasie of -carcinoom bij vrouwen die vaginale oestrogenen gebruikten zonder toegevoegde progestagenen. 143 Geïncludeerd werden 20 RCT’s, 8 niet-gerandomiseerde trials en 10 observationele onderzoeken.
• Collaborative Group 2019: IPD-meta-analyse naar de associatie tussen verschillende regimes en behandelduren van hormoontherapie en borstkanker. 94 Zowel prospectieve als retrospectieve onderzoeken werden geïncludeerd als daarin bij ≥ 1000 vrouwen borstkanker was opgetreden. Geïncludeerd werden 568.859 vrouwen uit 58 onderzoeken (24 prospectieve en 34 retrospectieve). Voor de hoofdanalyses zijn alleen de prospectieve onderzoeken gebruikt (n = 490.994, van wie 108.647 borstkanker ontwikkelden). De gemiddelde leeftijd waarop borstkanker werd gediagnosticeerd was 65 jaar.
• Mitchell 2018: RCT waarin 302 postmenopauzale vrouwen met klachten van vaginale atrofie (jeuk, pijn, droogheid, irritatie of pijn bij penetratie) werden geïncludeerd. 144 De vrouwen werden gerandomiseerd naar 3 onderzoeksarmen: vaginale estradioltablet van 10 microg plus vaginale placebocrème; vaginale niet-hormonale bio-adhesieve vochtinbrengende gel plus vaginale placebotablet; placebotablet plus placebocrème. Het onderzoek duurde 12 weken. Voor dit detail hebben we de vaginale estradioltablet (n = 102) vergeleken met de vochtinbrengende gel (n = 100).
• Bumphenkiatikul 2020: RCT waarin 67 postmenopauzale vrouwen met seksuele klachten werden geïncludeerd. 145 De vrouwen werden gerandomiseerd naar een tablet met 0,625 mg geconjugeerd oestrogeen, dagelijks in te brengen gedurende 3 weken en daarna tweemaal per week gedurende 9 weken (n = 33), of een placebotablet, in te brengen volgens hetzelfde schema (n = 34). De primaire uitkomstmaat was de Female Sexual Function Index (FSFI).

Effectiviteit en bijwerkingen

Zie tabellen Vaginale oestrogeencrème vergeleken met placebocrème en Vaginale oestrogeentablet vergeleken met placebotablet voor de samenvatting van de resultaten van vaginaal toegediende oestrogenen vergeleken met placebo. We hebben de resultaten voor vaginale tabletten en vaginale crème apart gepresenteerd, omdat het placebo-effect tussen deze toedieningsvormen varieerde. De vaginale ring hebben we buiten beschouwing gelaten, omdat deze in Nederland niet verkrijgbaar is.
De niet-hormonale behandelingen die werden onderzocht, zijn hyaluronzuur en vochtinbrengende gel; beide zijn vergeleken met oestrogeencrème of -gel (zie tabellen Vaginaal toegediend oestrogeen vergeleken met hyaluronzuur en Vaginale oestrogeentablet vergeleken met vochtinbrengende gel).
Het optreden van endometriumhyperplasie of -carcinoom bij gebruik van vaginale oestrogenen werd onderzocht in de SR van Constantine, maar dit trad te weinig op om er duidelijke conclusies aan te verbinden en het was niet mogelijk om deze uitkomstmaat te poolen. Het beperkte bewijs wees niet op een verhoogd risico op endometriumhyperplasie of -carcinoom bij gebruik van vaginale oestrogenen zonder progesteron, maar de kwaliteit van bewijs was zeer laag.
Het optreden van borstkanker werd onderzocht in de IPD-meta-analyse van de Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Alleen resultaten bij gebruik van 5 tot 14 jaar zijn gerapporteerd. Hierbij is geen onderscheid gemaakt naar crèmes of tabletten. Mogelijk leidt 5-14 jaar gebruik van vaginale oestrogenen niet tot een verhoogd risico op borstkanker (RR 1,09, 95%-BI 0,97 tot 1,23, kwaliteit van bewijs laag). Het is aannemelijk dat ook een korter gebruik niet tot een verhoogd risico op borstkanker leidt.

Vaginale oestrogeencrème vergeleken met placebocrème

• Mogelijk geeft oestrogeencrème bij meer vrouwen verbetering van de klachten dan placebocrème (kwaliteit van bewijs laag).
• Mogelijk leidt oestrogeencrème niet tot een verhoogd risico op borstkanker (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over endometriumdikte, endometriumhyperplasie of -carcinoom en overige bijwerkingen (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Kwaliteit van leven, seksuele klachten en onregelmatig vaginaal bloedverlies zijn niet onderzocht.

Vaginale oestrogeentablet vergeleken met placebotablet

• Waarschijnlijk geven oestrogeentabletten bij meer vrouwen verbetering van de klachten dan placebotabletten (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Mogelijk is er niet of nauwelijks verschil in seksuele klachten (kwaliteit van bewijs laag).
• Mogelijk leiden oestrogeentabletten niet tot een verhoogd risico op borstkanker (kwaliteit van bewijs laag).
• Waarschijnlijk is er niet of nauwelijks verschil in endometriumdikte (kwaliteit van bewijs redelijk).
• We zijn onzeker over endometriumhyperplasie of -carcinoom en overige bijwerkingen (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Kwaliteit van leven en onregelmatig vaginaal bloedverlies zijn niet onderzocht.

Oestrogeen vergeleken met hyaluronzuur

• Mogelijk is er niet of nauwelijks verschil in verbetering van de klachten, verbetering van dyspareunie en endometriumdikte (kwaliteit van bewijs laag).
• We zijn onzeker over bijwerkingen (kwaliteit van bewijs zeer laag).
• Kwaliteit van leven, seksuele klachten, onregelmatig vaginaal bloedverlies, borstkanker en endometriumhyperplasie of -carcinoom zijn niet onderzocht.

Oestrogeentablet vergeleken met vochtinbrengende gel

• Mogelijk geeft oestrogeentablet bij meer vrouwen verbetering van de klachten dan vochtinbrengende gel (kwaliteit van bewijs laag).
• Waarschijnlijk is er niet of nauwelijks verschil in kwaliteit van leven (kwaliteit van bewijs redelijk).
• Mogelijk is er niet of nauwelijks verschil in seksueel functioneren, vaginaal bloedverlies en andere bijwerkingen (kwaliteit van bewijs laag).
• Borstkanker en endometriumhyperplasie of -carcinoom zijn niet onderzocht.